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“老药新用”求“解药” 吉利德们能解燃眉之急吗?

2020-02-06 09:03:54 每日经济新闻 

  每日经济新闻(博客,微博)记者 高涵 文巧 张凌霄 每日经济新闻编辑 刘艳美

  截至2020年2月4日12:29,全国新型冠状病毒肺炎累计确诊20471例,治愈659例,死亡426例。疫情当前,公众迫切期盼着“特效药”出现。

  1月31日,顶级医学期刊《新英格兰医学》杂志发表的论文显示,美国首例确诊新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的患者在接受吉利德科学(Gilead Sciences;纳斯达克:GILD)在研药物瑞德西韦(Remdesivir)作为同情用药进行试验性治疗后,病情出现了迅速缓解。

  吉利德(纳斯达克:GILD)在当日的声明中表示,目前正在配合中国卫生部门开展一项随机、对照试验,以确定使用瑞德西韦治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。

图片来源:微信截图
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  受此消息影响,论文发表后的首个交易日(2月3日),吉利德涨5%,收盘报66.36美元。

  据澎湃新闻报道,2月2日,新冠肺炎潜在有效药物瑞德西韦临床试验申请已获受理。受理文件显示,注册企业为吉利德科学与中国医学科学院药物研究所。瑞德西韦治疗新型冠状病毒的临床试验计划于2月3日在北京中日友好医院启动。

  对抗2019-nCoV潜在有效药物快速开始投入临床试验无疑是一个好消息。除了吉利德,抗病毒药物研发领军企业艾伯维和富士胶片集团在接受《每日经济新闻》记者采访时均表示,愿意跟中国卫生监管机构密切合作,配合中方对抗疫情的努力。

  除了走上临床试验快车道的瑞德西韦,阿比朵尔、法匹拉韦、氯喹等“老药”也进入对抗2019-nCoV病毒的“后备军”。对此,世界卫生组织发言人塔里克·亚沙雷维奇告诉《每日经济新闻》记者:“针对2019-nCoV还没有具体的特效疗法,目前相关方面正参考中东呼吸综合症(MERS)患者治疗方案进行一些观察性的临床试验。”

  瑞德西韦临床试验将启动 新冠肺炎“救命药”要来了?

  据澎湃新闻报道,瑞德西韦用于治疗新冠肺炎的临床试验计划于2月3日开始,4月27日结束。项目负责人为中日友好医院曹彬教授,该临床研究为III期、随机、双盲、安慰剂对照试验,面向新型冠状病毒感染的轻、中度患者,计划入组病人270名。

  2月4日下午,国家卫生健康委召开新闻发布会,科技部生物中心副主任孙燕荣称,瑞德西韦是一种在国外已经应用于治疗埃博拉病毒感染的药物,目前在国外没有完成全部的临床实验,但在相关科研中已经展现出较好效果,“我们期待临床试验中能够取得一个良好的疗效,预计这一批药物会在今天下午抵达国内。”

  临床试验的迅速开启,有赖于瑞德西韦在美国首例确诊病例的诊疗过程中的良好表现。

  据医学期刊《新英格兰医学》杂志发表的论文信息,该患者是一位35岁的华裔男性。1月15日,他结束在武汉的探亲后返回美国华盛顿,并于1月20日被确诊为新型冠状病毒肺炎。这名患者迅速被收治于华盛顿州埃弗里特市的普罗维登斯地区医疗中心(Providence Regional Medical Center)的隔离病房进行治疗。

  患者住院6天后,持续高烧并有肺炎特征,氧饱和度下降到90%,医生开始使用万古霉素和头孢吡肟两种抗生素进行治疗。

  考虑到患者的病情恶化情况,医生们基于“同情用药”原则决定为其进行一种尚未获批的药物治疗,因此在住院第七天晚上,这名患者接受了瑞德西韦静脉输注射,同时停用万古霉素。主治医师George Diaz表示:“给药后,他的发热症状减轻,不再需要吸氧。他的肺上情况好转,总体感觉好多了。”医生随即停用头孢吡肟。

  截至1月30日,这名患者仍在住院,但已退烧,唯一的症状就是咳嗽,且程度日益减轻。

  “据我所知,这是目前全世界第一例将瑞德西韦应用在人身上来治疗新型冠状病毒的案例。当时我们认为使用这一药物益处大于其潜在风险,并且我们也征得了病人的同意。”普罗维登斯地区医疗中心首席医疗官杰伊·库克(Jay Cook)在1月31日的一次电话会议中表示。

  瑞德西韦是一种核苷酸类似物,可以通过抑制病毒核酸合成实现抗病毒活性,此前主要是用作埃博拉病毒的试验药物进行相关研究。

  那么此次将瑞德西韦用于治疗新冠肺炎是出于什么考虑呢?

  吉利德在1月31日发表的声明中表示,尽管目前没有任何数据证明瑞德西韦的抗新型冠状病毒活性,但是瑞德西韦在其他冠状病毒中显示的活性数据给了大家信心。瑞德西韦在体外和动物模型身上显示出较好的抗MERS和SARS病毒活性,这些病毒跟2019-nCoV结构相似。

  《每日经济新闻》记者注意到,范德堡大学药学院传染病研究主任马克·丹尼森(Mark Denison)教授与同事曾耗时5年进行冠状病毒治疗化合物研究,他发现瑞德西韦与另一化合物NHC能够通过干扰病毒正确复制其遗传物质的方式阻止病毒繁殖,所以这两种药物都可有效治疗重症急性呼吸综合征(SARS)、小鼠肝炎病毒和蝙蝠冠状病毒感染。丹尼森推测,瑞德西韦与NHC的双重疗法对于新型冠状病毒也同样有效。

  2020年1月,北卡罗来纳大学拉尔夫·巴里克(Ralph Baric)教授在科学期刊《Nature Communications》上发表题为“瑞德西韦与蛋白酶抑制剂克力芝治疗中东呼吸综合症(MERS)冠状病毒哪一个疗效更好”的文章。文章中提到,与克力芝联合IFN-β相比,瑞德西韦在体外细胞培养以及动物实验中的表现都要更优,并且是实验中唯一能够改善肺组织病理损伤的治疗药物。

  然而,该药物用于治疗2019-nCoV新型冠状病毒肺炎是否安全有效仍有待大量临床试验证实。正如吉利德所说,瑞德西韦目前尚未在全球任何国家或地区获得批准,临床使用的安全性或有效性也尚未得到证明。
图片来源:摄图网
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  与疫情赛跑 “老药新用”能诞生“特效药”吗?

  “战疫”当前,对抗新型冠状病毒相关药物和治疗方案的进展牵动着每个人的心弦。除了近日走在聚光灯下的瑞德西韦,还有一系列“老药物”也进入人们搜寻潜在“特效药”的视线。

  1月28日,中国科学院武汉病毒研究所表示,三种“老药物”对新型冠状病毒有较好的抑制作用,其中就包括瑞德西韦,另外两种是氯喹(Chloroquine)和利托那韦(Ritonavir)。该所还表示,后续临床使用,正在走相关程序报批。

  中国临床试验注册中心(ChiCTR)网站显示,中山大学孙逸仙纪念医院已于2月3日登记启动一项前瞻性评价氯喹治疗2019新型冠状病毒感染住院患者临床疗效及安全性的队列研究。

  中国临床试验注册中心是世界卫生组织国际临床试验注册平台的一级注册机构。

  《每日经济新闻》记者梳理发现,除了上述药物和治疗方案的推进,阿比朵尔(Arbidol)、法匹拉韦(Favipiravir)、洛匹那韦(Lopinavir)等对抗2019-nCoV病毒感染项目也在研发试验中。

  1.洛匹那韦(Favipiravir)/利托那韦(Ritonavir)

  2月2日,泰国副总理兼卫生部长阿努廷在新闻发布会上称,针对新型冠状病毒肺炎,Rajavithi医院专家团队发现了快速且效的治疗用药方案,在对新冠肺炎重症患者使用之后48小时后情况转好,检测新型冠状病毒核酸结果呈阴性。

  据《曼谷邮报》介绍,这名患者于1月29日转入Rajavithi医院,医生给她使用用于治疗艾滋病的洛匹那韦(Lopinavir)和利托那韦(Ritonavir),并辅以一种用于治疗中东呼吸综合征(MERS)的抗流感药物奥司他韦(Oseltamivir)。

  此前,北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任、新型冠状病毒感染肺炎专家组成员王广发被确诊新型冠状病毒感染肺炎在接受媒体采访时透露,洛匹那韦/利托那韦对他有效。

  洛匹那韦/利托那韦是一种复方药剂,由全球研究型生物制药公司艾伯维(AbbVie;纽交所ABBV)研制生产,商品名为克力芝(Aluvia)。

  《每日经济新闻》记者从艾伯维了解到,该公司已经应中国卫生部门要求,向中国捐赠了价值1000万元人民币的Aluvia,用于对抗2019-nCoV病毒感染的相关试验。“艾伯维愿意继续配合中国政府的工作。”艾伯维向《每日经济新闻》记者补充道。

  对于克力芝对抗2019-nCoV的效果,也有专家表达不同评估意见。据长江日报2月4日报道,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟表示,抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。

  然而,《每日经济新闻》记者注意到,洛匹那韦/利托那韦用于治疗新型冠状肺炎的试验已经紧锣密鼓地展开了。

  在中国临床试验注册中心网站(www.chictr.org.cn)以“新型冠状病毒”为关键词进行搜索,《每日经济新闻》记者找到相关的共计32条试验(截至2月4日)。值得注意的是,包括武汉市金银潭医院(武汉市传染病医院)、四川省医学科学院·四川省人民医院急诊医学与灾难医学研究所、华中科技大学同济医学院附属同济医院在内的数家医院已经登记开启使用洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒感染患者的研究项目。

  其他针对新型冠状病毒的试验药物涉及中药、血必净注射液、糖皮质激素、利巴韦林+干扰素α-1b等等。

  据了解,Aluvia (洛匹那韦/利托那韦),也曾被用于治疗非典(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的患者。虽然洛匹那韦/利托那韦片显示出一定的抗冠状病毒潜力,但还只是小样本研究。

  德国吕贝克大学生物化学研究所所长希尔根菲尔德(Rolf Hilgenfeld)近日曾表示,洛匹那韦/利托那韦这种组合药物在治疗香港的SARS病人时,就出人意料地显现出效果。但是,药效的机理还不是很清楚。希尔根菲尔德教授作为全球权威的生物化学学家,“非典”期间,在SARS冠状病毒的药物研究领域做出了重要贡献。

  关于洛匹那韦/利托那韦片联合干扰素治疗MERS的临床研究于2016年开始,目前尚在进行中,还不能提供关于疗效的结论。

  2.阿比朵尔(Arbidol)

  2月4日,据长江日报报道,李兰娟院士团队在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。李兰娟院士说,根据初步测试,在体外细胞实验中显示:(1)阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。(2)达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。

  阿比朵尔是一种抗病毒药物,由前苏联药物化学研究中心研制开发,主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒,同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。而达芦那韦(Darunavir)是一种HIV-1蛋白酶抑制剂,和其他抗逆转录病毒药物合并使用,用于治疗HIV。

  早在上月21日,武汉协和医院急诊科主任张劲农在武汉协和医院官方微信公众号发表了自己撰写的《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》。其中提到,一位57岁男性,起病初期仅有畏寒,2天后出现午后低、中热(37.5°C-37.7°C,下呼吸道分泌物(痰)2019-CoV 阳性,服用抗格兰阳性抗生素和阿比朵尔3天后症状缓解。

  《每日经济新闻》记者注意到,验证阿比朵尔对于新型冠状病毒的临床治疗效果的相关项目也已经启动。据美国临床试验数据库ClinicalTrials.gov显示,中南大学湘雅医院已1月29日登记开启了针对2019年新型冠状病毒患者的随机多中心对照临床试验,试验药物为阿比朵尔。ClinicalTrials.gov是美国国立医学图书馆与美国食品与药物管理局(FDA)1997年开发,2002年2月正式运行的临床试验资料库。

  3.法匹拉韦(Favipiravir)

  除了洛匹那韦/利托那韦和阿比朵尔,《每日经济新闻》记者注意到,一种广谱抗病毒药物法匹拉韦在此次疫情当中也受到了关注。

  1月29日,深圳启动了“新型冠状病毒感染应急防治”专项,用现有药物进行武汉新型肺炎治疗的临床研究,其中包括法匹拉韦。

  法匹拉韦是一种新型广谱抗RNA病毒药物,2014年3月在日本批准上市,用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗,由日本富士胶片集团旗下富山化学研制。

  据医药魔方收录的消息,富士胶片集团用法匹拉韦治疗2019-nCoV感染的研发项目正处于Ⅰ期临床阶段。为此,《每日经济新闻》记者采访到了富士胶片集团。

  富士胶片集团告诉《每日经济新闻》记者,该公司并未进行将用于治疗中国新型冠状病毒感染者的临床试验,并强调,法匹拉韦是广谱抗病毒药物,不仅仅对流感病株有作用,但是目前尚未有科学数据表明该药物对新型冠状病毒有疗效。

  与此同时,富士胶片集团表达了协助中国对抗疫情的意愿。“富士胶片有一定数量的法匹拉韦库存,并可根据要求提供该药物。我们将全力配合中国公共卫生行动。”

  2016年7月,浙江海正药业(600267,股吧)股份有限公司(股票代码:600267)与富士胶片集团就抗流感病毒药物法匹拉韦专利授权研发、生产与销售达成合作。日前,有消息称,海正药业正与国家药监局药品评审中心沟通新型肺炎药物法匹拉韦的审评事宜,准备紧急提交上市申请,走快速审评通道。

  2月3日,海正药业发布股价异动公告称,法匹拉韦片为广谱抗病毒药物,截至目前,国家药品监督管理局尚未正式受理公司该产品的药品注册申报资料,公司也未收到相关特别审批的许可。
图片来源:摄图网
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  “老药新用”仍需谨慎 新药临床尚需时间

  在中国之外,新型冠状病毒已经扩散到超过20个国家和地区,全球确诊病例已经突破2万例,公众对于“特效药”和疫苗的渴求与日俱增。

  近日频频出现的成功医案让一系列“老药”走入公众视线,但这些药物对于治疗新冠肺炎的安全性和有效性如何呢?

  “针对2019-nCoV还没有具体的特效疗法,目前的疗法都是基于临床表现。”世界卫生组织发言人塔里克·亚沙雷维奇告诉《每日经济新闻》记者,“目前相关方面正参考MERS患者治疗方案进行一些观察性的临床试验,世卫组织也在与各方协调合作,评估潜在的疗法并制定主要临床方案。”

  “我们正在加速获取药物和疫苗,预计在3-4个月内能进行疫苗的临床试验。” 亚沙雷维奇透露,“世卫组织将给予临床实验的疫苗优先顺序。”

  2月2日,钟南山院士再谈科学防控新型冠状病毒肺炎疫情时也表示,迄今2019-nCoV还没有针对性的特效药,一些个案报道的治疗药物仍需更多的临床实践证明效果。现有至少7个针对病毒RNA聚合酶或蛋白酶的小分子药物,都处于不同临床研究阶段;相关疫苗的研发也在开展中,但距离临床应用尚需时间,他说道。

  “旧药新用”是抢时间之举。药物研发分为临床前研究、临床试验、新药申请和批准上市几个步骤。其中临床试验又分为一、二、三期,将耗时数年时间,三期试验的持续时间最长,通常为 1-4年。一期试验获得关于药物影响和剂量信息,二期初步观察药物有效性和产生的副作用,三期则进一步获得药物的有效性资料并鉴定副作用。而临床试验完成后,还需要通过审批方可上市。漫长的等待期或许是药物上市面临的挑战之一。

  不过,据《中国科学报》,有药企高管表示,新药审批原本是特别冗长的过程,但这次也许会特事特办,目前全世界其他国家都没有这个压力和动力,但中国有。

  如今,瑞德西韦的Ⅲ期临床试验开始,总样本预估为270例。《每日经济新闻》记者查阅公开资料发现,临床Ⅲ期试验通常需要上千名病例,最低也要300例,一般采取随机双盲安慰剂对照试验法,这是整个临床试验中最主要的一步。

  那么瑞德西韦的临床试验总样本量仅270例,能否确保药物有效?对此,专家认为应当谨慎。北京协和医院感染内科主任李太生在接受《中国科学报》采访时表示,“现在瑞德西韦的试验属于新药研究,要考虑其存在的风险性。美国的报道是治好一个病人,事实上这是一个个案报道,不能做大的推广。”

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(责任编辑:徐帅 )
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